Die Bundesstraße 5 beginnt in Nordfriesland am Grenzübergang Böglum/Sæd, wo sie an die dänische Fernverkehrsstraße 11 aus Tønder anschließt. Sie verläuft durch Schleswig-Holstein, Hamburg und abermals durch Schleswig-Holstein, bevor sie bei Lauenburg die ehemalige innerdeutsche Grenze erreicht. Der weitere Verlauf dieser Bundesstraße führt durch die Bundesländer Mecklenburg-Vorpommern und Brandenburg. Auf dem Abschnitt vom Berliner Bezirk Spandau bis zu dem Alexanderplatz benutzen die Bundesstraßen 2 und 5 dieselbe Strecke über den Berliner Kaiserdamm. Von Berliner Molkenmarkt aus ist dann die Streckenführung bis Müncheberg identisch mit der Bundesstraße 1. Dort zweigt die Bundesstraße 5 ab und endet am Grenzübergang Frankfurt (Oder)/Stadtbrücke.

Die ehemalige Reichsstraße 5 führte von Frankfurt/Oder aus weiter über Crossen, Grünberg und Lüben bis nach Breslau und von dort aus über Ohlau, Brieg und Oppeln bis nach Beuthen (Oberschlesien).

Die Strecke zwischen Berlin und Frankfurt/Oder wurde bereits 1803 fertiggestellt, die weitere Strecke zwischen Frankfurt/Oder und Breslau wurde zwischen 1817 und 1819 erbaut. In dem Jahre 1824 war der Straßenbau zwischen Breslau und Gleiwitz vollendet. Der Abschnitt zwischen Berlin und Hamburg wurde zwischen 1827 und 1830 gebaut und war die erste Kunststraße in dem damaligen Großherzogtum Mecklenburg. Die Teilstrecken westlich von Hamburg wurden erst in den 1850er Jahren erbaut. In dem Jahre 1858 war der Straßenbau von Itzehoe bis Bredstedt fertiggestellt, diese Straßen dienten jedoch in erster Linie als Zubringer zu den Eisenbahn-Stationen Husum, Itzehoe und Tönning.

Besondere Bedeutung hatte die Bundesstraße 5 in der Zeit zwischen 1949 und 1990, als sie die Funktion einer Transitstrecke übernahm und somit eine Verbindung zwischen West-Berlin und Westdeutschland durch die Deutsche Demokratische Republik darstellte. Während üblicherweise Autobahnen als Transitstrecken genutzt wurden, war die Bundesstraße 5 die einzige Landstraße und konnte somit auch mit dem Fahrrad befahren werden. Grenzübergänge waren dabei in Berlin die Heerstraße in Staaken, in Schleswig-Holstein Lauenburg/Horst. Alleinige Transit-Raststätte mit einer Intershop-Filiale war Quitzow. Da die Straße auch durch Städte und Gemeinden führte und somit aus Sicht der DDR immer die Gefahr zur Kontaktaufnahme zwischen DDR-Bürgern und Transitreisenden bestand, war man Ende der 1970er Jahre bestrebt, den Verkehr über eine Autobahn zu leiten. Weil dies letztlich auch eine Verkürzung der Reisezeit bedeutete und daher auch ein Interesse aus Sicht der Bundesrepublik bestand, nahm man entsprechende Verhandlungen auf. Ab 1982 wurden dann einzelne Teilabschnitte der heutigen Bundesautobahn 24 in Betrieb genommen, der Verkehr der Transitstrecke Berlin-Hamburg erfolgte somit nicht mehr vollständig über die Bundesstraße 5.

In den vergangenen Jahren zeichnete sich eine verstärkte Änderung der Routenführung der Bundesstraße 5 ab. Vielerorts wurden Umgehungsstraßen gebaut, um den Verkehr aus den Städten, durch die die Bundesstraße 5 bislang führte, fernhalten zu können. In Schleswig-Holstein nahm die Verkehrsdichte zu, nach dem man die Bundesautobahn 23 zwischen Hamburg und Heide (Holstein) in Betrieb nahm. So wählen nunmehr viele Verkehrsteilnehmer inzwischen die Strecke an der Westküste, um in den Norden Deutschlands reisen zu können. Die Bundesstraße 5, die den weiteren Verlauf der Bundesautobahn 23 darstellt, soll daher, so die derzeitigen Planungen, in naher Zukunft weiter ausgebaut werden.

Vor allem der Streckenabschnitt in Schleswig-Holstein wird häufig als reizvoll genannt. Die Straße verläuft hier fast parallel zur Nordseeküste und trägt zudem die Nennung „Grüne Küstenstraße “. Die Stadt Friedrichstadt zählt dabei zu den sehenswerten Orten, durch die die Bundesstraße 5 führt.

Siehe auch: Liste der deutschen Bundesstraßen